„Zásadně to mění náš pohled na úlohu TRF2 v těchto buňkách,“ říká Foteini Mourkiotiová z Penn Medicine o bílkovině, která pomáhá svalovým kmenovým buňkám zachovat jejich identitu. Nezávislý tým z Emory University mezitím podle Shashanka Shekhara „zpochybnil dlouho přijímané paradigma“ růstu aktinových vláken. Dvě studie publikované v časopisech Science Advances a Nature Communications tak z různých stran vysvětlují, jak svalové buňky udržují svou strukturu a opravují poškozenou tkáň. První výzkum sledoval TRF2 v laboratorních testech a u myší, druhý se zaměřil na leiomodin 2 a molekulární stavbu svalových vláken.
- TRF2 pomáhá svalovým kmenovým buňkám uchovat program potřebný k regeneraci tkáně.
- Odstranění TRF2 u laboratorních myší vedlo k postupnému úbytku funkčních svalových kmenových buněk.
- Leiomodin 2 podle druhé studie umožňuje růst aktinových vláken mechanismem, který dosavadní model nepředpokládal.
- Výsledky mohou podpořit výzkum svalové dystrofie a dilatační kardiomyopatie, nejde však o klinicky ověřenou léčbu.
TRF2 podle vědců chrání více než konce chromozomů
TRF2 byla dosud známá především jako bílkovina působící na telomerách, tedy ochranných koncích chromozomů. Ty brání tomu, aby buňka považovala zakončení chromozomu za poškozenou DNA. Tým Perelmanovy lékařské fakulty Pensylvánské univerzity však zjistil, že ve svalových kmenových buňkách má TRF2 také jinou funkci.
„Místo pouhé ochrany DNA se zdá, že TRF2 je klíčová pro regeneraci svalů během celého života,“ uvedla Mourkiotiová, hlavní autorka studie a docentka ortopedické chirurgie na Penn Medicine.
Při poranění se svalové kmenové buňky probouzejí z klidového stavu, množí se, podílejí se na opravě tkáně a následně doplňují vlastní zásobu návratem do neaktivního stavu. Laboratorní testy ukázaly, že hladina TRF2 při těchto přechodech stoupá a klesá. Protein se navíc váže na regulační oblasti genomu, které řídí geny potřebné k zachování identity svalových kmenových buněk.
Bez TRF2 buňky u myší nezemřely, ale přestaly si udržovat molekulární identitu potřebnou k opravě svalů.
Po odstranění bílkoviny vypadaly svaly laboratorních myší zpočátku normálně, populace svalových kmenových buněk však postupně klesala. Poraněná tkáň se poté neobnovovala správně a místo zdravého svalu se v ní hromadila jizvová a tuková tkáň. „Ztráta identity má vážné důsledky pro to, zda je zotavení po poranění vůbec možné,“ řekla Mourkiotiová.
U myší TRF2 ovlivnila průběh svalové dystrofie
V myším modelu Duchennovy svalové dystrofie odstranění TRF2 ze svalových kmenových buněk urychlilo postup nemoci, zhoršilo degeneraci svalů a zkrátilo přežití. Vědci zároveň zjistili, že protein pracuje se sekundárními strukturami DNA označovanými jako G-kvadruplexy.
To znamená, že TRF2 může být spojovacím článkem mezi zachováním buněčné identity a schopností svalu regenerovat. Pro výzkum by tento mechanismus mohl otevřít cestu k hledání postupů podporujících obnovu tkáně bez zvýšení rizika rakoviny. Autoři nyní zkoumají možné využití poznatků u svalové dystrofie i v biologii nádorů. Studie na myších ale sama o sobě neprokazuje účinnost ani bezpečnost případné léčby u lidí.
Leiomodin 2 mění představu o stavbě aktinových vláken
Druhá studie se soustředila na aktin, bílkovinu tvořící součást buněčné kostry. Ve svalových buňkách vytvářejí aktin a myosin uspořádané struktury zvané sarkomery, jejichž vzájemný pohyb umožňuje svalovou kontrakci. Délka aktinových vláken je přitom přísně regulována, přesto se jejich stavební části musí průběžně obnovovat.
Dosavadní model předpokládal, že aktinová vlákna přibývají na takzvaném plusovém konci. Ten je však ve svalových sarkomerách uzavřen bílkovinou, která přidávání dalších molekul brání. Shekharův tým proto zkoumal, zda může růst probíhat na opačném, minusovém konci.
Doktorandka Sudipta Biswasová při experimentech ukotvila leiomodin 2 v mikrofluidní komoře a sledovala fluorescenčně označené jednotlivé molekuly aktinu. Vlákna se začala sestavovat a zůstávala přichycená prostřednictvím leiomodinu u svého špičatého konce.
Podle Shekhara výzkum odhalil dříve považovaný za nemožný mechanismus, jímž leiomodin staví aktinová vlákna ve svalech.
Zjištění nabízí také molekulární vysvětlení, proč mohou poruchy leiomodinu narušit stavbu kontrakčního aparátu srdce. Genetická mutace této bílkoviny je spojována s dilatační kardiomyopatií, při níž srdeční sval postupně slábne a hůře pumpuje krev. Ani tato práce zatím nepřináší hotovou terapii; její význam spočívá především v přesnějším určení procesů, na které by se další výzkum mohl zaměřit.
Který směr považujete za slibnější: ochranu identity svalových kmenových buněk, nebo cílení na stavbu aktinových vláken?
