Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v květnu 2026 schválil vepdegestrant, první lék typu PROTAC. Přípravek společnosti Arvinas byl v klinických zkouškách podáván lidem s pokročilou rakovinou prsu, která se rozšířila do dalších částí těla. Nová skupina léčiv se od běžných malých molekul i protilátek liší tím, že cílový protein pouze neblokuje. Připojí k němu buněčnou značku, po níž jej vlastní recyklační mechanismus buňky rozloží. Schválení tak převádí koncept zkoumaný po desetiletí z laboratoří do medicínské praxe.
- FDA v květnu schválil vepdegestrant jako první lék typu PROTAC.
- Jedna molekula PROTAC může označit k odstranění desítky až stovky molekul cílového proteinu.
- V klinických zkouškách lidé s pokročilou rakovinou prsu přežívali při léčbě vepdegestrantem více než dvojnásobně dlouho než při podávání konvenčního léku.
PROTAC využívá buněčný systém likvidace proteinů
Většina běžných léků tvořených malými molekulami se naváže na konkrétní protein a utlumí nebo povzbudí jeho činnost. Například ibuprofen blokuje enzymy, které vytvářejí látky podporující zánět. Výhodou malých molekul je levnější výroba, schopnost pronikat do buněk a možnost podávání v tabletách. Kvůli své velikosti však mohou zasahovat i jiné molekuly a vyvolávat nežádoucí účinky.
Dalším omezením je nutnost najít na cílovém proteinu vhodné aktivní místo. Pokud nemá dostatečně charakteristický tvar, malá molekula jej nedokáže účinně obsadit. Takové proteiny bývají označovány za farmakologicky obtížně zasažitelné.
Protilátkové léky se naopak dokážou vázat velmi přesně, ale musejí se vyrábět v živých buňkách, jsou drahé, nelze je podávat ústy a kvůli velikosti zpravidla neproniknou dovnitř buněk.
PROTAC nemusí obsadit aktivní místo proteinu: stačí, když se přichytí na jinou jeho část a označí jej k odstranění.
Molekula má dvě vazebné části. Jedna se připojí k cílovému proteinu a druhá k enzymu zvanému E3 ubikvitin ligáza. Ten pomůže opatřit protein krátkým řetězcem ubikvitinu, tedy značkou pro buněčný proteazom, který nepotřebnou nebo vadnou bílkovinu rozloží a recykluje.
Jedna molekula může postupně odstranit mnoho cílů
Konvenční léčivo musí zůstat ve spojení s cílem, aby jej blokovalo. PROTAC se po označení proteinu může přesunout k dalšímu, takže jediná molekula dokáže přispět k odstranění desítek až stovek molekul daného proteinu. To znamená, že účinek není omezen stejným vztahem jedna ku jedné jako u běžných inhibitorů.
Právě tento mechanismus může být důležitý u nádorů, které si vytvoří odolnost zvýšenou produkcí receptorů. Některé typy rakoviny prsu rostou v reakci na estrogenové receptory. Jestliže nádor vytvoří receptorů tolik, že je ani nejvyšší snesitelná dávka běžného léku všechny nezablokuje, jejich aktivní rozkládání nabízí odlišný přístup.
Ve zkouškách lidé s pokročilou rakovinou prsu rozšířenou po těle při podávání vepdegestrantu přežívali více než dvojnásobně dlouho než účastníci léčení konvenčním přípravkem. Tento výsledek se vztahuje ke konkrétnímu léku a sledované skupině; sám o sobě nedokládá účinnost technologie PROTAC u jiných nádorů nebo nemocí.
Nápad z roku 1998 překonal problém příliš velkých molekul
Princip navrhli Craig Crews a Raymond Deshaies po setkání na konferenci v roce 1998. První molekuly však byly natolik velké, že je výzkumníci museli vstřikovat přímo do buněk, což je pro praktický lék nepoužitelné.
Crews proto v roce 2008 začal pracovat na menších variantách. Úkol komplikovala potřeba navázat se současně na cílový protein i E3 ligázu. Výsledné látky jsou stále větší než obvyklé malé molekuly, ale chovají se podobným způsobem. V roce 2013 Crews založil společnost Arvinas, která se u prvních přípravků zaměřila na hormonální receptory nádorových buněk.
Schválení vepdegestrantu potvrzuje, že cílená likvidace proteinů už není pouze laboratorním konceptem, neznamená však automaticky, že se stejným způsobem podaří zasáhnout každý dosud obtížně léčitelný cíl.
Pro české pacienty bude rozhodovat evropské posouzení
Rozhodnutí FDA se týká amerického regulačního systému. Samo o sobě proto neznamená automatické povolení v Evropské unii ani dostupnost v Česku. Pro tu by bylo podstatné evropské posouzení a následné kroky spojené s úhradou léčby v českém zdravotnictví.
Širší význam technologie spočívá v možnosti zaměřit se i na proteiny bez vhodného aktivního místa. Pokud se přístup osvědčí také u dalších konkrétních přípravků, mohl by rozšířit okruh biologických cílů, proti nimž lze léky vyvíjet. Jde však o možnost vyplývající z mechanismu, nikoli o již prokázaný výsledek pro všechny takové proteiny.
Považujete cílené odstraňování proteinů za zásadní posun, nebo bude rozhodující až výsledek dalších klinických zkoušek léků PROTAC?
